引用本文
刘敏, 李丽娟, 肖文. 中国戊型肝炎病毒基因型及其亚型的地理分布. 中国人兽共患病学报,2016,32(2): 182-187
LIU Min, LI Li-juan, XIAO Wen. Geographical distribution of hepatitis E virus genotypes and subtypes in China. CHINESE JOURNAL OF ZOONOSES,2016,32(2): 182-187  
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Copyright©2016, 中国人兽共患病学报
中国人兽共患病学报
中国戊型肝炎病毒基因型及其亚型的地理分布
刘敏1,2, 李丽娟1, 肖文2
1.大理大学公共卫生学院,大理 671000
2.大理大学东喜玛拉雅资源与环境研究所,大理 671000
李丽娟, Email: lelejuan@126.com ;肖文,xiaowen.dali@gmail.com
基金:云南省科技厅基础研究面上项目(No.2013FB060)。云南省教育厅科研基金重点项目(No.2011Z050)联合资助
摘要

戊型肝炎病毒( Hepatitis E Virus, HEV)是通过肠道传播,属于戊型肝炎病毒科戊型肝炎病毒属.从分子水平上看,HEV是一种无包膜的单股正链RNA病毒.它既可以引起戊型肝炎急性散发病例,也可以造成大规模暴发流行.在孕妇中,戊型肝炎的病死率可高达20%.随着基因测序技术的快速发展,通过对HEV进行全基因或部分基因的测序,至少可以把HEV分为4种基因型,且有明显的地理分布特征.从世界范围来看,基因 Ⅰ型主要分布于亚洲和非洲;基因 Ⅱ型局限分布在墨西哥和非洲;基因 Ⅲ型广泛分布于世界各地;基因 Ⅳ型主要分布于亚洲国家.本文通过查阅有关中国HEV基因型文献,对中国HEV基因型及其亚型的地理分布进行梳理.

关键词: 戊型肝炎病毒; 基因型; 基因亚型; 地理分布
中图分类号:R373 文献标志码:A 文章编号:1002-2694(2016)02-0182-06
Geographical distribution of hepatitis E virus genotypes and subtypes in China
LIU Min1,2, LI Li-juan1, XIAO Wen2
1.School of Public Health, Dali University, Dali 671000, China
2.Institute of Eastern-Himalays Biodiversity Research, Dali University, Dali 671003, China
Li Li-juan, Email: lelejuan@126.com; Xiao Wen, Email: xiaowen.dali@gmail.com
Fund:Supported by the Basic Research General Projects of Yunnan Provincal Science and Technology Department (No.2013FB060) and the Scientific Research Key Projects of Yunnan Provincial Education Department (No.2011Z050)
Abstract

Hepatitis E virus is a pathogen spread through the intestine and belongs to the hepevirus of the hepeviridae. Judging from the molecular level, HEV is a non-enveloped single-strand RNA virus. It not only can cause sporadic cases of acute hepatitis E, but also can cause large-scale outbreaks. In pregnant women, hepatitis E mortality can be as high as 20%. With the rapid development of gene sequencing technology, HEV can be at least divided into four genotypes by sequencing its whole gene or partial gene and it has obvious geographical distribution. From a global perspective, genotypeⅠis mainly in Asia and Africa. GenotypeⅡis confined in Mexico and Africa. Genotype Ⅲ is widely distributed around the world. Genotype Ⅳ is mainly in Asian countries. In this paper, we will review all the literature on HEV genotypes in China in order to sort out the geographical distribution of HEV genotypes and subtypes and provide a reference for the study of hepatitis E in different regions of China.

Keyword: hepatitis E virus; genotypes; subtypes; geographical distribution

戊型肝炎病毒(Hepatitis E Virus, HEV)是通过肠道传播的主要病原体之一[1], 属于戊型肝炎病毒科戊型肝炎病毒属.从分子水平上看, 它是一种无包膜的单股正链RNA病毒.它引起的戊型肝炎以前被称为非甲非乙型肝炎[7], 既可以引起大规模的暴发流行[2], 也可以引起临床急性散发病例[3], 孕妇戊型肝炎的病死率可高达20%[4], 是我国影响越来越严重的公共卫生问题.戊型肝炎有报道记载的流行史是1955年印度新德里的一次暴发流行[6], 我国于1986--1988年间在新疆爆发一起人数超过12万的暴发流行[7].1983年, 前苏联学者Balagan等[67]通过使用免疫电镜技术检测一名志愿受试者粪便, 从中观察到了直径在27 nm~30 nm之间的病毒样颗粒, 并证实该病毒为一新型非甲非乙型肝炎病毒.1989年9月在东京国际非甲非乙型肝炎会议上, 该新型病毒正式被命名为戊型肝炎病毒[9].

1 HEV的分子病毒学及理化性质

现代研究表明HEV病毒粒子直径大小为27-34 nm, 病毒表面不规则, 呈二十面体球形.其基因组全长约7.3 kb, 由5'端的帽子结构和3'端的多聚腺苷(A)尾巴以及其他一些成分组成, 分为结构区和非结构区, 包含3个开放阅读框(ORF1, ORF2, ORF3)[62].ORF1长约5 kb, 其主要功能是编码与HEV RNA复制相关的非结构蛋白, 其中存在几个相对保守区域, 分别编码RNA依赖性RNA聚合酶, 甲基转移酶, RNA解链酶, RNA聚合酶及木瓜样蛋白酶; ORF2起始于ORF1的3'端, 长约2 kb, 是主要的结构基因编码区, 其编码660个氨基酸, 编码产物为典型的病毒衣壳蛋白, 有中和表位, 这可能与细胞受体结合[63], 因而与病毒感染和入侵细胞有密切的关系; ORF3编码含有123个氨基酸的磷蛋白, 可能与细胞支架和HEV特异性免疫反应有关[64].

通常情况下HEV不稳定, 高盐, 氯化铯及氯仿极其容易破坏其正常结构.同时HEV对热也不稳定, 温度达到56 ℃ 时, 50%的HEV会失活; 温度达到60 ℃ 时, 几乎所有HEV都会失活[66].在反复冻融条件下或在蔗糖中HEV可结成团, 因而引起病毒的活性下降; 而在碱性环境中较稳定, 尤其是有镁和锰离子时HEV可以保持病毒完整, 故长期保存需存放在液氨中[65].

2 HEV检测方法及基因分型

目前, 对HEV感染的检测主要针对戊型肝炎病毒颗粒, RNA, 抗原组分或特异性抗体(抗HEV-IgM或抗HEV-IgG)4个方面, 对这些方面的检测发明了不同的检测方法.贡嘎等[5]对HEV感染的检测方法做了如下的总结:一, 病毒或其抗原组分的检测:1, 免疫电镜法(IEM)2, 聚合酶链反应(PCR):① 逆转录套式聚合酶链反应(RT-nPCR)② 实时定量PCR(real-time PCR)3, 免疫荧光法(IFA)4, 原位杂交方法.二, HEV抗体的检测:1, 酶联免疫吸附试验(ELISA)2, 血清中和反应3, 免疫印迹法4, 胶体金免疫层析技术(GICA).

人们是根据不同HEV株的部分核苷酸, 氨基酸序列的同源性及遗传距离(每一个位置上发生的碱基置换率)进行系统进化分析将HEV基因进行分型.各个基因型内也存在差异, 进而细分为亚型:基因Ⅰ 型HEV比较保守, 分为1a, 1b, 1c, 1d, 1e 5个亚型; 基因Ⅱ 型一般分为2a, 2b两个亚型; 基因Ⅲ 型和Ⅳ 型变异较大, 分别分为10个亚型(3a, 3b, 3c, 3d, 3e, 3f, 3g, 3h, 3i, 3j)和7个亚型(4a, 4b, 4c, 4d, 4e, 4f, 4g)[8].最近, HEV基因Ⅳ 型中又发现了4h[17], 4i[17], 4l[55], 4m[55], 4n[37]亚型, 但是目前HEV只有1个血清型.

3 中国HEV基因型及其亚型的地理分布

朱于敏等[10]对我国人和猪戊型肝炎病毒(HEV)的基因型及其流行状况进行了分析, 认为我国流行的HEV基因型主要为基因Ⅰ , Ⅲ , Ⅳ 型, 基因Ⅰ 型主要分布在新疆和北京地区; 基因Ⅲ 型分布在上海及邻省江苏; 基因Ⅳ 型是HEV优势基因型, 4a, 4d和4h亚型是最优势的亚型, 地理分布尤为广泛, 主要分布地区包括东北, 华中, 西北和华东.同时此研究只是分析了中国15个省市自治区和直辖市, 有些地区的HEV信息还是空白的, 如西北地区(宁夏, 陕西和青海), 西南地区(四川, 云南, 贵州, 西藏和重庆), 华南地区(广东和海南).

因此, 本文通过查阅2015年3月30日之前大量的中外文献(中国知网:通过关键字"戊型肝炎", "基因型", "各省份自治区直辖市, 如安徽, 北京等"三级检索查找文献; 迈特思创巡证医学(原康健数据库):通过"hepatitis E", "China", "HEV"三级检索查找文献; 万方医学网:通过关键字"戊型肝炎", "基因型"二级检索查找文献), 尽可能地找全这方面的文献资料, 对中国HEV基因型及其亚型的地理分布进行梳理总结, 为以后的科研工作提供有用的参考依据.

3.1 HEV基因Ⅰ 型的地理分布

自从HEV被发现以来, 我国相继有其暴发流行的报道, HEV基因Ⅰ 型及其亚型在我国人群中的地理分布.1a和Ib是我国基因Ⅰ 型流行的主要亚型, 分割了中国大部分地区, 并有交叉.

1a:重庆[17], 甘肃[17], 贵州[17], 广东[13], 宁夏[17], 青海[17], 陕西[17], 四川[17], 新疆[17], 西藏[17], 云南[17]

1b:安徽[17], 北京[17], 福建[17], 广西[17], 广东[13], 海南[17], 河北[17], 河南[17], 黑龙江[17], 湖北[17], 湖南[17], 吉林[17], 江苏[21], 江西[17], 辽宁[15], 内蒙古[17], 山东[17], 山西[17], 上海[17], 天津[17], 新疆[11], 浙江[17], 香港[17], 澳门[17]

1c:北京[24], 广东[13], 河北[17], 河南[24], 辽宁[24], 山西[17], 天津[17]

1d:山东[36]

3.2 HEV基因Ⅲ 型的地理分布

有报道的HEV基因Ⅲ 型及其亚型在我国人群中的地理分布, 为:

3a:河北[15]

3b:安徽[17], 福建[17], 江苏[44], 江西[17], 山东[17], 上海[17], 浙江[17]

3h:湖北[10]

香港[22, 31]地区人群中存在基因Ⅲ 型HEV.

有报道的HEV基Ⅲ 因型及其亚型在我国动物中(主要为猪)的地理分布, 为:

3b:安徽[17 ], 福建[17], 河南[17], 湖北[17], 湖南[17], 江苏[17], 江西[17], 山东[17], 上海[23], 浙江[10]

3d:台湾[11]

3.3 HEV基因Ⅳ 型的地理分布

有报道HEV基因Ⅳ 型及其亚型在我国人群中的地理分布, 为:

4a:安徽[11 ], 北京[49], 福建[17], 广西[17], 广东[17], 海南[17], 河北[15], 河南[24], 黑龙江[32], 湖北[52], 吉林[32], 江苏[19], 江西[17], 辽宁[15], 内蒙古[17], 山东[36], 山西[17], 陕西[17], 上海[23], 天津[17], 台湾[11], 云南[38], 浙江[ 35], 香港[17], 澳门[17], 宁夏[17], 青海[17], 新疆[37], 甘肃[33]

4b:安徽[47 ], 北京[49], 福建[17], 广西[11], 广东[38], 海南[17], 河北[15], 河南[17], 黑龙江[32], 湖北[52], 湖南[17], 吉林[32], 江苏[21], 江西[17], 辽宁[24], 内蒙古[17], 山东[17], 山西[17], 上海[35], 天津[17], 台湾[11], 云南[34], 浙江[ 35], 香港[17], 澳门[17]

4c:安徽[17], 北京[49], 福建[17], 黑龙江[32], 湖北[52], 吉林[17], 江苏[54], 江西[17], 辽宁[24], 内蒙古[17], 山东[17], 上海[35], 浙江[ 17]

4d:安徽[46 ], 北京[11], 福建[17], 甘肃[33], 河北[15], 河南[42], 湖北[52], 江苏[18], 江西[17], 辽宁[15], 山东[36], 山西[17], 上海[23], 天津[17], 浙江[ 35]

4e:安徽[17 ], 北京[11], 福建[17], 湖北[52], 江苏[21], 江西[17], 山东[17], 上海[17], 浙江[ 17]

4f:北京[61], 甘肃[33], 江苏[57]

4g:北京[11], 黑龙江[32], 吉林[32], 内蒙古[17], 辽宁[32]

4h:安徽[17 ], 福建[17], 河北[15], 吉林[44], 江苏[20], 江西[17], 辽宁[61], 山东[17], 上海[23], 浙江[ 17]

4i:安徽[17 ], 北京[17], 福建[17], 河北[17], 江苏[17], 江西[17], 辽宁[15], 山东[17], 山西[17], 上海[23], 天津[17], 浙江[ 17]

4l, 4m:江苏[55]

有报道的HEV基因Ⅳ 型及其亚型在我国动物中(主要为猪)的地理分布, 为:

4a:安徽[39], 北京[43], 福建[17], 甘肃[28], 广西[41], 广东[17], 海南[17], 河北[14], 河南[17], 黑龙江[32], 湖北[10], 湖南[29], 吉林[32], 江苏[21], 江西[17], 辽宁[15], 内蒙古[30], 宁夏[17], 青海[17], 山东[58], 山西[12], 陕西[17], 上海[45], 天津[12], 台湾[11], 新疆[37], 浙江[ 35], 香港[17], 澳门[17]

4b:安徽[17], 北京[10], 福建[17], 甘肃[17], 广西[26], 广东[17], 海南[17], 河南[17], 黑龙江[32], 湖北[10], 湖南[29], 吉林[32], 江苏[16], 江西[17], 辽宁[32], 内蒙古[30], 宁夏[17], 青海[17], 山东[17], 陕西[17], 上海[23], 台湾[11], 新疆[17], 浙江[ 11], 香港[17], 澳门[17]

4c:安徽[53], 河北[14], 河南[11], 湖北[53], 湖南[53], 江苏[21], 上海[60], 云南[34], 浙江[ 48]

4d:安徽[39], 北京[27], 福建[17], 甘肃[28], 广东[11], 河北[14], 河南[48], 黑龙江[17], 湖北[51], 吉林[17], 江苏[18], 江西[17], 辽宁[15], 内蒙古[30], 宁夏[17], 青海[17], 山东[18], 山西[59], 陕西[12], 上海[23], 天津[40], 新疆[11], 云南[34], 浙江[ 35]

4e:江苏[21]

4f:甘肃[28]

4g:黑龙江[32], 吉林[32], 辽宁[32], 内蒙古[17], 上海[60]

4h:安徽[17], 福建[17], 甘肃[17], 河南[17], 黑龙江[44], 湖北[10], 湖南[10], 吉林[17], 江苏[56], 江西[17], 辽宁[17], 内蒙古[44], 宁夏[17], 青海[17], 山东[17], 陕西[17], 上海[23], 新疆[10], 浙江[ 17]

4i:安徽[17], 福建[17], 江苏[17], 山东[17], 上海[23], 浙江[ 17]

4n:新疆[37]

4 基因分型的临床意义

因为HEV只有1个血清型, 所以对其基因型分型进行研究十分必要, 可以深入了解HEV起源及进化进程.不同地区都有自己的优势基因型, 反映了HEV自然感染史中发生的变异, 是病毒在进化过程中自然选择的结果, 是HEV基因型及亚型具有地理分布规律的内在原因.随着HEV基因型分型方法及检测方法的完善, 有助于发现新的HEV基因型及开展流行病学调查, 了解HEV各基因型之间毒力的强弱为临床决策提供判断依据.HEV既可以在动物中(主要为猪)感染引起疾病, 又可以在人群中造成危害, 因此在对猪及其他动物HEV相关抗体检测或HVE序列分析方面加强监测措施, 有助于鉴定和追踪传染源, 确定人畜共患关系.

The authors have declared that no competing interests exist.

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