引用本文
田艾灵, 张芙恺, 陈丹, 黄思扬, 朱兴全. 寄生蠕虫免疫逃避机制的研究进展[J]. 中国人兽共患病学报, 2018,34(3): 276-281.
TIAN Ai-ling, ZHANG Fu-kai, CHEN Dan, HUANG Si-yang, ZHU Xing-quan. Research advances in immune evasion mechanism of helminths[J]. Chinese Journal of Zoonoses, 2018,34(3): 276-281.  
DOI:10.3969/j.issn.1002-2694.2018.00.031
Permissions
Copyright©2018, 中国人兽共患病学报
中国人兽共患病学报
寄生蠕虫免疫逃避机制的研究进展
田艾灵, 张芙恺, 陈丹, 黄思扬, 朱兴全
中国农业科学院兰州兽医研究所,家畜疫病病原生物学国家重点实验室,甘肃省动物寄生虫病重点实验室,兰州 730046
通讯作者:黄思扬,Email:huangsiyang@caas.cn
基金资助: 国家重点基础研究发展计划(973计划)”(No. 2015CB150300)与“国家重点研发计划”项目(No. 2017YFD0501200)联合资助
摘要

蠕虫感染可导致宿主脏器、消化道等发生病理损伤,危害人和动物的健康,造成繁殖能力下降,抑制幼年动物的生长发育,严重情况下甚至可导致人和动物的死亡,对公共卫生和畜牧业经济发展造成重大影响。目前,蠕虫病的防控主要依靠包括驱虫在内的综合防治措施,但由于药效不佳、药物残留、耐药性的产生等问题,新型药物及疫苗研发迫在眉睫,迄今为止少有理想的疫苗来防治蠕虫病。这是由于蠕虫在长期进化的过程中,进化出了逃避宿主免疫攻击的机制,例如免疫隔离、抗原变异、分子模拟等。因此,本文综述近年来寄生蠕虫免疫逃避机制的最新研究进展,旨在为开发有效防控蠕虫病的新型疫苗或药物提供参考。

关键词: 蠕虫; 免疫逃避; 免疫隔离; 分子模拟
中图分类号:R383 文献标志码:A 文章编号:1002-2694(2018)03-0276-06
Research advances in immune evasion mechanism of helminths
TIAN Ai-ling, ZHANG Fu-kai, CHEN Dan, HUANG Si-yang, ZHU Xing-quan
State Key Laboratory of Veterinary Etiological Biology, Key Laboratory of Veterinary Parasitology of Gansu Province, Lanzhou Veterinary Research Institute, Chinese Academy of Agricultural Sciences, Lanzhou 730046, China
Corresponding author: Huang Si-yang, Email: huangsiyang@caas.cn
Abstract

Helminth infection can lead to organic, digestive and other tissue’s pathological damage. Helminth diseases are harmful to human and animal health, and can cause reproductive failure, inhibits the growth and development of juvenile animals, even lead to death of humans and animals in serious cases, and poses significant impacts on public health and causes economic losses to the animal husbandry. Currently, the prevention and control of helminth disease is largely dependent on integrated control measures including the use of drugs. Due to drug residues, drug resistance, and other issues, the development of new drugs and vaccines is imminent. So far, there is few ideal vaccines to control helminth diseases, which is due to that helminths have evolved mechanisms to evade host immune attacks during evolution, such as immune isolation, antigen variation, molecular simulation and so on. Therefore, this review describes the recent research advances in the immune evasion strategies of parasitic helminth, which aims to provide a reference for the development of new vaccines or drugs for better prevention and control of helminth diseases.

Keyword: helminths; immune evasion; immune isolation; molecular simulation

蠕虫病是一类重要的寄生虫病, 主要由吸虫、绦虫和线虫等寄生虫感染所致, 能致人或动物的慢性感染, 严重时可致受感染的人或动物的死亡。蠕虫病发病率高、流行范围广, 不仅严重影响动物的生长发育, 还会降低肉类质量, 导致部分肉类无法食用, 大大增加了养殖成本, 同时也对人体健康造成严重危害。全球超过二十亿人口受到蠕虫病的困扰, 造成了巨大的社会、经济和医疗问题, 因此蠕虫病也是一个重要的公共卫生问题[1]。蠕虫能长期寄生在宿主体内, 是由于其在长期的进化过程中, 与宿主互作进化出一系列互作机制, 得以逃脱宿主的免疫系统, 从而达到长期寄生的目的。其中的免疫逃避机制, 就是一项重要的机制, 用于逃避宿主的免疫攻击。

寄生虫与宿主长期相互适应过程中, 有些寄生虫能逃避宿主的免疫效应, 这种现象称为免疫逃避。寄生虫能在有免疫力的宿主体内增殖、长期存活, 有多种复杂的免疫逃避机制[2]。研究表明, 丝虫、血吸虫或是土壤传播的肠道蠕虫感染宿主后, 可调节宿主的免疫反应, 使杀伤其的免疫反应明显减少[3, 4]。此外, 这些蠕虫还通过调节宿主的免疫应答使得疫苗引起的免疫反应减少[1, 5, 6, 7, 8]。大多数蠕虫的慢性感染, 是其成功的免疫逃避策略的反映, 从而避免自身被宿主机体清除[9], 这种免疫逃避往往依赖于蠕虫对特异性宿主免疫反应的调节。

近年来, 随着基因组学、功能基因组学、系统生物学以及整合生物学等先进理论、方法、技术的发展, 寄生虫免疫逃避机制的研究也取得了很大的进展。本文就近十年来关于寄生蠕虫免疫逃避机制研究进展做一综述, 旨在为进一步研发用于防控蠕虫病的新型疫苗及药物提供参考。

1 免疫隔离

当蠕虫(例如犬弓首蛔虫、猪带绦虫、盘尾丝虫)进入宿主的免疫隔离部位(例如大脑、性腺或眼睛)时, 宿主的生理屏障能够隔离宿主产生的免疫反应, 蠕虫得以在这些部位中发育成熟; 再者, 有些蠕虫能够寄生于宿主细胞, 在细胞内的蠕虫将被细胞封闭起来并进入休眠状态, 对蠕虫起到保护作用, 使得细胞免疫反应被隔离[2]。例如, 旋毛虫幼虫通过在宿主肌肉中形成包囊将其隐藏起来, 使免疫反应不能识别其存在, 从而逃避宿主的免疫反应[10]。还有一些蠕虫也是通过形成包囊来逃避宿主的免疫攻击, 例如棘球绦虫和猪带绦虫进入宿主体内会形成包囊, 使得免疫系统不能够有效识别, 不产生相应的免疫反应。而盘尾丝虫感染宿主后, 成虫寄生于宿主来源的结节内, 不能够被免疫细胞或免疫系统发现, 从而达到免疫逃避的目的[11]。

蠕虫的抗原中存在多种糖蛋白和脂蛋白[12, 13], 它们在结构上与宿主来源的多糖、脂质相似[14]。蠕虫的宿主样多糖与哺乳动物C型凝集素受体、半乳糖凝集素、木菠萝家族和甘露糖受体直接发生相互作用, 影响宿主的先天和适应性免疫反应, 以保证自身能够在宿主体内存活[15]。

有研究表明, 马来丝虫微丝蚴[16], 吸虫、绦虫的排泄分泌产物可以干扰Toll样受体(TLR)诱导树突状细胞(DCs)的成熟过程[17]。例如, 曼氏血吸虫的可溶性虫卵抗原能够阻碍脂多糖诱导和活化小鼠的DCs, 同时也能够抑制MHC-II类分子、共刺激分子的表达和IL-12的产生, 通过阻碍宿主的免疫反应来达到免疫逃避的效果[18]。Rigano[19]等在研究外周血单核细胞向DCs分化时发现, 抗原B和囊液抗原都可以下调CD1a分子的表达并且上调CD86的表达; 通过降低CD1a的表达来抑制树突状细胞分化成熟, 影响宿主的免疫反应。

2 分子模拟

蠕虫能够模拟表达类似宿主蛋白的蛋白质, 这种相似性有助于免疫逃避。因为宿主产生的针对蠕虫的特异性免疫分子有可能也与宿主自身的蛋白质发生免疫反应, 宿主出于对自身的保护从而不产生相应的免疫应答[20]。

蠕虫能够利用趋化因子或趋化因子受体样蛋白调节宿主的免疫反应。随着越来越多的寄生虫基因组被解析和注释, 越来越多的趋化因子和趋化因子受体也随之被发现, 例如丝虫基因组编码的IL-16家族成员[21]和美洲钩虫的转录因子[22]。有研究发现, 猪蛔虫表达的一种中性粒细胞趋化因子, 利用趋化因子的结合特性[23], 结合了曼氏血吸虫的白细胞介素8(CXCL8)和CC类趋化因子配体3(CCL3)(趋化因子受体样蛋白), 从而产生抗炎症反应的作用[24]。

蠕虫也能通过细胞因子模拟或拮抗作用来调节宿主的免疫反应机制。首先蠕虫编码的许多细胞因子被发现是TGF-β 的同系物, 例如马来丝虫编码的Bm-tgh-1基因[1]。蠕虫基因组也编码TGF-β 超家族的许多成员, 使得宿主无法识别“ 自我” 与“ 非我” 。其次, 所有的丝虫都能产生巨噬细胞迁移抑制因子(MIF)[25-26] 和细胞因子信号转导抑制物1(SOCS-1)[27]两种抗炎性分子, 抑制宿主的免疫反应。鼠鞭虫能够表达IFN-γ 的同系物, 以此模拟宿主的免疫反应, 在体外结合IFN-γ 受体[1], 从而调节宿主的免疫反应, 实现免疫逃避。

蠕虫基因组编码的分泌(或暴露于表面)的蛋白、糖蛋白、多糖和脂蛋白在宿主免疫调节中也起重要的作用[1]。来自丝虫磷脂酰胆碱中的ES-62分子[28]能够抑制B淋巴细胞和CD4+ T淋巴细胞的增殖, 减少IL-4和IFN-γ 的分泌, 通过B1-B淋巴细胞和专职抗原递呈细胞来抑制Th1型免疫反应, 促进IL-10的分泌, 减少炎症反应[29, 30]。猪蛔虫的排泄分泌物也具有免疫调节特性, 它也能够减轻宿主的炎症反应, 从而逃避宿主免疫反应对它的清除作用。用来自猪蛔虫的200 kDa的PAS-1蛋白注射小鼠后, 再用脂多糖注射小鼠, 导致中性粒细胞移行显著减少, IL-10的产生显著增加, 以及IL-6、TNF-α 和IL-1β 的产生受到抑制[31]。血吸虫虫卵分泌的蛋白α 1(又称为血吸虫虫卵的IL-4诱导物)和ω 1(一种核糖核酸酶)在产生CD4+效应中发挥重要作用, 最终可干扰抗原递呈, 影响宿主的免疫反应[32, 33, 34]。

3 破坏抗体

蠕虫能够抵抗先天性免疫因素、中和宿主抗体、清除巨噬细胞内的活性氧类, 从而抵抗宿主的免疫反应, 达到免疫逃避的效果[2]。

蠕虫通过分泌蛋白酶来降解宿主的免疫效应器或者调节宿主的细胞免疫, 以逃避宿主的免疫效应。研究表明, 特定的IgE与人类保护性免疫对抗血吸虫病有直接的相关性[35]。对蠕虫免疫逃避能力的分析表明:曼氏血吸虫尾蚴和童虫阶段的提取物能够裂解人类、小鼠和大鼠的IgE, 但是不能裂解人类的IgA1、IgA2、IgG1。这种裂解作用能被丝氨酸蛋白酶抑制剂所抑制。这表明, 在建立感染的过程中, 丝氨酸蛋白酶有助于蠕虫逃避IgE介导的保护作用[36]。最近研究发现, 使用高纯度的曼氏血吸虫尾蚴的丝氨酸蛋白酶可裂解IgE-Fc段暴露于溶剂的域间区域(solvent-exposed interdomain regions), 这个裂解的序列包括许多参与调节免疫的关键分子, 例如Fcγ RI、IL-2、IL-10R、IL-12R和TLR3。因此, 对于丝氨酸蛋白酶还需更多的研究, 发现其更多的底物及作用方式, 这将帮助我们深入了解蛋白酶在免疫逃避中的作用[37]。

4 免疫抑制

蠕虫还能通过降低淋巴细胞的增殖能力、巨噬细胞的吞噬活性、诱导宿主白细胞的凋亡来抑制免疫系统的反应[2]。

4.1 抑制淋巴细胞

吸虫通过抑制免疫系统或免疫细胞实现免疫逃避。最近的研究表明, 肝片吸虫的表面抗原能够刺激DCs的甘露醇受体, 从而使得CD4+ T淋巴细胞无杀伤效应[38]。同样, 肝片吸虫的多糖总提取物能够通过甘露醇受体信号, 使得DCs成熟后诱导的Th2型免疫反应被抑制[39]。肝片吸虫产物还能够抑制TLR诱导DCs的成熟和分化功能, 上调细胞因子信号转导抑制物3(SOCS3)的表达来抑制炎性因子的产生[40]。在日本血吸虫感染过程中, TLR2信号能够指导配体PD-L2在DCs中的表达, 通过PD-1-PD-L2相互作用, 抑制T淋巴细胞反应[41]。

4.2 抑制固有免疫细胞

蠕虫操纵DCs也可由非受体介导的信号传导所调节, 例如通过具有酶活性的蠕虫排泄分泌物。通过促进可溶性抗蠕虫分子的退化或损伤先天性免疫细胞抑制宿主的免疫反应, 因此蠕虫释放的大量含有酶活性的分泌物在建立和维持蠕虫感染的过程中起重要的作用[42]。此外, 半胱氨酸蛋白酶抑制剂在宿主免疫反应中也起着重要的作用。蠕虫分泌的两种主要的蛋白酶抑制剂为半胱氨酸蛋白酶抑制剂和丝氨酸蛋白酶抑制剂, 每一种抑制剂都具有免疫调节的作用, 使得蠕虫能够逃避宿主的免疫识别[43]。例如, 半胱氨酸蛋白酶抑制剂抑制半胱氨酸蛋白酶(组织蛋白酶和天冬氨酸蛋白酶)的加工和递呈, 从而抑制T淋巴细胞的激活。它们也能够调节IL-10, 直接导致T淋巴细胞增殖的减少。丝氨酸蛋白酶抑制剂还能特异性抑制中性粒细胞蛋白酶、组织蛋白酶G和中性粒细胞弹性蛋白酶。马来丝虫和盘尾丝虫的半胱氨酸蛋白酶抑制剂通过抑制宿主半胱氨酸蛋白酶的活性, 干扰DCs的成熟和抗原递呈, 延长蠕虫的存活时间[31]。马来丝虫的半胱氨酸蛋白酶抑制剂— Bm-CPI-2, 能够干扰抗原加工, 导致递呈给T淋巴细胞的抗原表位减少, 从而影响宿主的免疫应答[31]。

5 免疫调节
5.1 调节Th2型免疫

在长期的进化过程中, 蠕虫进化出不同的策略用以调节宿主的免疫系统以达到长期寄生的目的, 例如通过调节参与先天与适应性免疫的免疫细胞、抗炎性细胞因子以及特异性抑制抗体的表达, 最终抑制宿主的保护性Th2型免疫反应, 逃避宿主的免疫应答[46]。

蠕虫通过调节宿主的免疫反应以确保在宿主体内的持续性感染。蠕虫免疫调节的其中一种策略是进化出一种能够分泌多种免疫调节分子的系统, 从而能够靶向不同的宿主细胞, 并对它们进行调节, 进而诱导产生“ 改进的Th2型应答” 。这个“ 改进的Th2型反应” 限制了一些可能有害的Th2型免疫反应, 因此杜绝了一些经常出现的极端症状, 例如过敏反应、蠕虫疾病(例如曼氏血吸虫的纤维化)[47]。在免疫学方面, “ 改进的Th2型反应” 被定义为特异性同种型抗体的发展, 包括诱导IgG4产生的同时, 伴随着IgE、IL-4和IL-5的减少, 但是不同免疫调节细胞产生IL-10水平的增加[48]。这些机制能够使病理反应、临床症状减轻和耐受性降低。由于免疫系统的低反应性, 最终使得蠕虫产生持续性感染。因此, 无症状的感染确保了蠕虫在宿主体内长期寄生, 并完成其生活史[47, 48]。

5.2 调节Th1型免疫

此外, 半胱氨酸蛋白酶抑制剂也是线虫分泌的、用以调节组织蛋白酶活性和抗原递呈的主要免疫调节物之一。线虫分泌的蛋白酶抑制剂能够保护自身免受宿主蛋白酶的降解, 且能够调节宿主的免疫反应[44]。例如, 来自小鼠多回类卷体线虫的半胱氨酸蛋白酶抑制剂能够调节骨髓DCs的分化和活化, 也会干扰抗原、MHC-II类分子的加工和TLR信号通路, 导致DCs的功能缺陷, 使其逃避小鼠的免疫反应, 得以完成其生活史[45]。最后, 蠕虫表达的组织蛋白酶, 通过抑制Th1型免疫反应导致宿主的免疫偏离, 蠕虫得以存活[31]。

5.3 调节DCs靶向(包括靶向、信号通路)

促炎性细胞因子的下调在蠕虫介导的Th2型免疫反应中似乎很常见[49]。曼氏血吸虫虫卵的脂类刺激小鼠DCs成熟后, 诱导特异性调节性T细胞产生IL-10, 减少Th1型免疫反应, 同时产生Th2型免疫反应[49]。Carvalho等发现[50], 暴露于吸虫分泌物的DCs能够有效地启动Th2细胞, 因为曼氏血吸虫可溶性虫卵抗原(SEA)是一个特别强大的Th2型免疫反应诱导物, 且糖蛋白ω 1是SEA在Th2型免疫反应中主要的诱导组分[32]。据报道, 暴露于ω 1中的DCs与CD4+ T淋巴细胞的抗原依赖性结合明显减少, 这表明ω 1能够干扰抗原递呈, 降低信号传递的强度, 从而干扰宿主的免疫应答效应[50]。

有研究发现, 人类的DCs暴露于马来丝虫mf抗原会发生高水平的凋亡, 且IL-12、IL-10的分泌明显减少[50]。体外试验也发现, 人类的单核细胞在被马来丝虫mf抗原刺激时会分化为DCs, 但当与细菌佐剂反应时, IL-12p40、IL-12p70和IL-10的分泌明显减少, 从而表明人类产生的炎性反应明显降低, 这有利于蠕虫的生存[50]。Massacand等也研究发现, 当DCs暴露于巴西日圆线虫和多回类卷体线虫的排泄分泌物后, 促炎性细胞因子IL-12/23p40的表达显著减少[51]。这些被蠕虫抗原刺激后的DCs诱导的促炎性细胞因子(包括IL-12p40、IL-12p70、TNF-α 和IL-15)的显著减少[52], 说明促炎性细胞因子的下调似乎是蠕虫免疫调节的一种常用的机制。

Semnani等报道, 马来丝虫微丝蚴能够干扰人类单核细胞来源的DCs在不同层次的功能, 从下调TLR4、TLR3和MyD88 mRNA的表达到诱导细胞因子信号转导抑制物1(SOCS1)和3(SOCS3)mRNA的转录, 干扰DCs信号通路的传导, 影响其发挥免疫效应[16]。

蠕虫调节宿主的免疫应答, 大多是通过阻断宿主的效应功能来实现的, 例如阻断炎性细胞的招募与活化, 限制粒细胞的活化或者限制在细胞外环境具有杀伤力的巨噬细胞的活化。再者, 蠕虫衍生的或诱导的前列腺素与其它的花生四烯酸家族成员, 能够调节多种宿主免疫细胞的功能, 来达到自身逃避宿主免疫应答的目的[53, 54]。蠕虫易受氧化介导的杀伤, 而其分泌的谷胱甘肽过氧化物酶、谷胱甘肽S转移酶和超氧化物歧化酶具有破坏氧化介导的杀伤机制的潜在能力, 从而能够逃避具有杀伤能力的宿主免疫细胞的氧化杀伤, 使蠕虫得以在宿主体内生存[55, 56, 57]。

6 结 语

本文综述了近10年来蠕虫免疫逃避机制的研究进展, 包括蠕虫通过寄生于宿主的免疫隔离部位、模拟表达类似宿主蛋白的蛋白质、排泄分泌调节或抑制宿主免疫反应的分子等, 来逃避宿主的免疫反应。

近10年来对蠕虫免疫逃避机制的研究已经取得了许多新进展, 但仍然存在很多亟待解决的科学问题。例如, 大多数研究集中于危害人类健康和生命的几种重要蠕虫上, 而对感染和危害动物生命和健康的蠕虫则研究不多。其次, 对蠕虫免疫逃避机制的研究还不够深入, 许多研究还只是停留在有关免疫逃避现象的描述, 还没有真正涉及到其分子机制的研究, 更没有从根本上通过研究蠕虫免疫逃避机制来致力于开发新的药物或疫苗去有效防控蠕虫病。生命科学新理论、方法和技术的发展, 为阐明寄生蠕虫免疫逃避机制提供了新的研究手段及机遇, 这也将为最终研制出新型抗蠕虫药物及疫苗奠定基础。

The authors have declared that no competing interests exist.

参考文献
[1] Nutman TB. Looking beyond the induction of Th2 responses to explain immunomodulation by helminths[J]. Parasite Immunol, 2015, 37(6): 304-313. DOI:10.1111/pim.12194 [本文引用:5]
[2] Sitjà-Bobadilla A. Living off a fish: A trade-off between parasites and the immune system[J]. Fish Shellfish Immunol, 2008, 25(4): 358-372. DOI:10.1016/j.fsi.2008.03.018 [本文引用:4]
[3] Babu S, Nytman TB. Immunology of lymphatic filariasis[J]. Parasite Immunol, 2014, 36(8): 338-346. DOI:10.1111/pim.12081 [本文引用:1]
[4] Harnett W, Harnett MM. Lymphocyte hyporesponsiveness during filarial nematode infection[J]. Parasite Immunol, 2008, 30(9): 447-453. DOI:10.1111/j.1365-3024.2008.01045.x [本文引用:1]
[5] Wammes LJ, Hamid F, Wiriaa E, et al. Regulatory T cells in human geohelminth infection suppress immune responses to BCG and Plasmodium falciparum[J]. Eur J Immunol, 2010, 40(2): 437-442. DOI:10.1002/eji.200939699 [本文引用:1]
[6] Remoli ME, Giacomini IE, Petruccioli E, et al. Bystand er inhibition of dendritic cell differentiation by Mycobacterium tuberculosis-induced IL-10[J]. Immunol Cell Biol, 2011, 89(3): 437-446. DOI:10.1038/icb.2010.106 [本文引用:1]
[7] Metenou S, Kovacs M, Dembele B, et al. Interferon regulatory factor modulation underlies the bystand er suppression of malaria antigen-driven IL-12 and IFN-gamma in filaria-malaria co-infection[J]. Eur J Immunol, 2012, 42(3): 641-650. DOI:10.1002/eji.201141991 [本文引用:1]
[8] Schabussova I, Ul-Haq O, Hoflehner E, et al. Oesophagostomum dentatum extract modulates T cell-dependent immune responses to bystand er antigens and prevents the development of allergy in mice[J]. PLoS One, 2013, 8(7): e67544. DOI:10.1371/journal.pone.0067544 [本文引用:1]
[9] Steel C, Varma S, Nutman TB. Regulation of global gene expression in human Loa loa infection is a function of chronicity[J]. PLoS Negl Trop Dis, 2012, 6(2): e1527. DOI:10.1371/journal.pntd.0001527 [本文引用:1]
[10] Ashour DS. Trichinella spiralis immunomodulation: an interactive multifactorial process[J]. Expert Rev Clin Immunol, 2013, 9(7): 669-675. DOI:10.1586/1744666X.2013.811187 [本文引用:1]
[11] Mackenzie CD, Hunyington MK, Wanji S, et al. The association of adult Onchocerca volvulus with lymphatic vessels[J]. J Parasitol, 2010, 96(1): 219-221. DOI:10.1645/GE-2236.1 [本文引用:1]
[12] Prasanphanich NS, Mickum ML, Heimburg-Molinaro J, et al. Glycoconjugates in host-helminth interactions[J]. Front Immunol, 2013, 4: 240. DOI:10.3389/fimmu.2013.00240 [本文引用:1]
[13] Tundup S, Srivastava L, Harn DA Jr. Polarization of host immune responses by helminth expressed glycans[J]. Ann N Y Acad Sci, 2012, 1253: E1-E13. DOI:10.1111/j.1749-6632.2012.06618.x [本文引用:1]
[14] Harn DA, Mcdonald J, Atochina O, et al. Modulation of host immune responses by helminth glycans[J]. Immunol Rev, 2009, 230(1): 247-257. DOI:10.1111/j.1600-065X.2009.00799.x [本文引用:1]
[15] Meevissen MH, Yazdanbakhsh M, Hokke CH. Schistosoma mansoni egg glycoproteins and C-type lectins of host immune cells: molecular partners that shape immune responses[J]. Exp Parasitol, 2012, 132(11): 14-21. DOI:10.1016/j.exppara.2011.05.005 [本文引用:1]
[16] Semnani RT, Venugopal PG, Leifer CA, et al. Inhibition of TLR3 and TLR4 function and expression in human dendritic cells by heliminth parasites[J]. Blood, 2008, 112(4): 1290-1298. DOI:10.1182/blood-2008-04-149856 [本文引用:2]
[17] Terrazas CA, Terrazas LI, Gomez-Garcia L. Modulation of dendritic cell responses by parasites: a common strategy to survive[J]. J Biomed Biotechnol, 2010, 357106. DOI:10.1155/2010/357106 [本文引用:1]
[18] Kane CM, Cervi L, Sun J, et al. Helminth antigens modulate TLR-initiated dendritic cell activation[J]. J Immunol, 2004, 173(12): 7454-7461. DOI: https://doi.org/10.4049/jimmunol.173.12.7454 [本文引用:1]
[19] Rigano R, Buttari B, Profumo E, et al. Echinococcus granulosus antigen B impairs human dendritic cell differentiation and polarizes immature dendritic cell maturation towards a Th2 cell response[J]. Infect Immun, 2007, 75(4): 1667-1678. DOI:10.1128/IAI.01156-06 [本文引用:1]
[20] Hurford A, Day T. Immune evasion and the evolution of molecular mimicry in parasites[J]. Evolution, 2013, 67(10): 2889-2904. DOI:10.1111/evo.12171 [本文引用:1]
[21] Desjardins CA, Cerqueira GC, Goldberg JM, et al. Genomics of Loa loa, a Wolbachia-free filarial parasite of humans[J]. Nat Genet, 2013, 45(5): 495-500. DOI:10.1038/ng.2585 [本文引用:1]
[22] Tang YT, Gao X, Rose BA, et al. Genome of the human hookworm Necator americanus[J]. Nat Genet, 2014, 46(3): 261-269. DOI:10.1038/ng.2875 [本文引用:1]
[23] Falcone FH, Rossi AG, Sharkey R, et al. Ascaris suum-derived products induce human neutrophil activation via a G protein-coupled receptor that interacts with the interleukin-8 receptor pathway[J]. Infect Immun, 2001, 69(6): 4007-4018. DOI:10.1128/IAI.69.6.4007-4018.2001 [本文引用:1]
[24] Smith P, Mangan NE, Walsh CM, et al. Infection with a helminth parasite prevents experimental colitis via a macrophage-mediated mechanism[J]. J Immunol, 2007, 178(7): 4557-4566. DOI:10.4049/jimmunol.178.7.4557 [本文引用:1]
[25] Ajonina-Ekoti I, Kurosinski MA, Younis AE, et al. Comparative analysis of macrophage migration inhibitory factors (MIFs) from the parasitic nematode Onchocerca volvulus and the free-living nematode Caenorhabditis elegans[J]. Parasitol Res, 2013, 112(9): 3335-3346. DOI:10.1007/s00436-013-3513-1 [本文引用:1]
[26] Prieto-Lafuente L, Gregory WF, Allen JE, et al. MIF homologues from a filarial nematode parasite synergize with IL-4 to induce alternative activation of host macrophages[J]. J Leukoc Biol, 2009, 85(5): 844-854. DOI:10.1189/jlb.0808459 [本文引用:1]
[27] Babu S, Kumaraswami V, Nutman TB. Transcriptional control of impaired Th1 responses in patent lymphatic filariasis by T-box expressed in T cells and ppressor of cytokine signaling genes[J]. Infect Immun, 2005, 73(6): 3394-3401. DOI:10.1128/IAI.73.6.3394-3401.2005 [本文引用:1]
[28] Harnett W, Harnett MM. Immunomodulatory activity and therapeutic potential of the filarial nematode secreted product, ES-62[J]. Adv Exp Med Biol, 2009, 666: 88-94. DOI:10.1007/978-1-4419-1601-3_7 [本文引用:1]
[29] Marshsll FA, Waston KA, Garside P, et al. Effect of activated antigen-specific B cells on ES-62-mediated modulation of effector function of heterologous antigen-specific T cells in vivo[J]. Immunology, 2008, 123(3): 411-425. DOI:10.1111/j.1365-2567.2007.02706.x [本文引用:1]
[30] Al-Riyami L, Harnett W. Immunomodulatory properties of ES-62, a phosphory choline-containing glycoprotein secreted by Acanthocheilonema viteae[J]. Endocr Metab Immune Disord Drug Targets, 2012, 12(1): 45-52. DOI:10.2174/187153012799278893 [本文引用:1]
[31] Correale J, Farez MF. Does helminth activation of toll-like receptors modulate immune response in multiple sclerosis patients[J]. Front Cell Infect Microbiol, 2012, 2(2): 112. DOI:10.3389/fcimb.2012.00112 [本文引用:4]
[32] Steinfelder S, Andersen JF, Cannons JL, et al. The major component in schistosome eggs responsible for conditioning dendritic cells for Th2 polarization is a T2 ribonuclease (omega-1)[J]. J Exp Med, 2009, 206(8): 1681-1690. DOI:10.1084/jem.20082462 [本文引用:2]
[33] Everts B, Hussaarts L, Driessen NN, et al. Schistosome-derived omega-1 drives Th2 polarization by suppressing protein synthesis following internalization by the mannose receptor[J]. J Exp Med, 2012, 209(10): 1753-1767. DOI:10.1084/jem.20111381 [本文引用:1]
[34] Everts B, Perona-Wright G, Smits HH, et al. Omega-1, a glycoprotein secreted by Schistosoma mansoni eggs, drives Th2 responses[J]. J Exp Med, 2009, 206(8): 1673-1680. DOI:10.1084/jem.20082460 [本文引用:1]
[35] Zhang P, Mutapi F. IgE: a key antibody in Schistosoma infection[J]. Electronic J Biol, 2006, 2(1): 11-14. DOI: https://www.researchgate.net/publication/267721061 [本文引用:1]
[36] Yang Y, Wen YJ, Cai YN, et al. Serine proteases of parasitic helminths[J]. Korean J Parasitol, 2015, 53(1): 1-11. DOI:10.3347/kjp.2015.53.1.1 [本文引用:1]
[37] Aslam A, Quinn P, Mcintosh RS, et al. Proteases from Schistosoma mansoni cercariae cleave IgE at solvent exposed interdomain regions[J]. Mol Immunol, 2008, 45(2): 567-574. DOI:10.1016/j.molimm.2007.05.021 [本文引用:1]
[38] Aldridge A, O’neill SM. Fasciola hepatica tegumental antigens induce anergic like T cells via dendritic cells in a mannose receptor dependent manner[J]. Eur J Immunol, 2016, 46(5): 1180-1192. DOI:10.1016/j.molimm.2007.05.021 [本文引用:1]
[39] Rodriguez E, Noya V, Cervi L, et al. Glycans from Fasciola hepatica modulate the host immune response and TLR-induced maturation of dendritic cells[J]. PLoS Negl Trop Dis, 2015, 9(12): e0004234. DOI:10.1371/journal.pntd.0004234 [本文引用:1]
[40] Vukman KV, Adams PN, O’neill SM. Fasciola hepatica tegumental coat antigen suppresses MAPK signalling in dendritic cells and up-regulates the expression of SOCS3[J]. Parasite Immunol, 2013, 35(7/8): 234-238. DOI:10.1111/pim.12033 [本文引用:1]
[41] Gao Y, Chen L, Hou M, et al. TLR2 directing PD-L2 expression inhibit T cells response in Schistosoma japonicum infection[J]. PloS One, 2013, 8(12): e82480. DOI:10.1371/journal.pone.0082480 [本文引用:1]
[42] Everts B, Smits HH, Hokke CH, et al. Helminths and dendritic cells: sensing and regulating via pattern recognition receptors, Th2 and Treg responses[J]. Eur J Immunol, 2010, 40(6): 1525-1537. DOI:10.1002/eji.200940109 [本文引用:1]
[43] Gregory WF, Maizels RM. Cystatins from filarial parasites: evolution, adaptation and function in the host-parasite relationship[J]. Int J Biochem Cell Biol, 2008, 40(6/7): 1389-1398. DOI:10.1016/j.biocel.2007.11.012 [本文引用:1]
[44] Knox DP. Proteinase inhibitors and helminth parasite infection[J]. Parasite Immunol, 2007, 29(2): 57-71. DOI:10.1111/j.1365-3024.2006.00913.x [本文引用:1]
[45] Sun Y, Liu G, Li Z, et al. Modulation of dendritic cell function and immune response by cysteine protease inhibitor from murine nematode parasite Heligmosomoides polygyrus[J]. Immunology, 2013, 138(4): 370-381. DOI:10.1111/imm.12049 [本文引用:1]
[46] Anthony RM, Rutitzky LI, Urbanjr JF, et al. Protective immune mechanisms in helminth infection[J]. Nat Rev Immunol, 2007, 7(12): 975-987. DOI:10.1038/nri2199 [本文引用:1]
[47] Maizels RM, Yazdanbakhsh M. Immune regulation by helminth parasites: cellular and molecular mechanisms[J]. Nat Rev Immunol, 2003, 3(9): 733-744. DOI:10.1038/nri1183 [本文引用:2]
[48] Allen JE, Maizels RM. Diversity and dialogue in immunity to helminths[J]. Nat Rev Immunol, 2011, 11(6): 375-388. DOI:10.1038/nri2992 [本文引用:]
[49] Carvalho L, Sun J, Kane C, et al. Review series on helminths, immune modulation and the hygiene hypothesis: mechanisms underlying helminth modulation of dendritic cell function[J]. Immunology, 2009, 126(1): 28-34. DOI:10.1111/j.1365-2567.2008.03008.x [本文引用:2]
[50] Danilowicz-Luebert E, O'regan NL, Steinfelder S, et al. Modulation of specific and allergy-related immune responses by helminths[J]. J Biomed Biotechnol, 2011, 821578. DOI:10.1155/2011/821578 [本文引用:4]
[51] Massacand JC, Stettler RC, Meier R, et al. Helminth products bypass the need for TSLP in Th2 immune responses by directly modulating dendritic cell function[J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2009, 106(33): 13968-13973. DOI:10.1073/pnas.0906367106 [本文引用:1]
[52] Terrazas CA, Gómez-García L, Terrazas LI. Impaired pro-inflammatory cytokine production and increased Th2-biasing ability of dendritic cells exposed to Taenia excreted/secreted antigens: a critical role for carbohydrates but not for STAT6 signaling[J]. Int J Parasitol, 2010, 40(9): 1051-1062. DOI:10.1016/j.ijpara.2010.02.016 [本文引用:1]
[53] Kubata BK, Duszenko M, Martin KS, et al. Molecular basis for prostagland in production in hosts and parasites[J]. Trends Parasitol, 2007, 23(7): 325-331. DOI:10.1016/j.pt.2007.05.005 [本文引用:1]
[54] Franchini GR, Pórfido JL, Ibáñez Shimabukuro M, et al. The unusual lipid binding proteins of parasitic helminths and their potential roles in parasitism and as therapeutic targets[J]. Prostagland ins Leukot Essent Fatty Acids, 2015, 93: 31-36. DOI:10.1016/j.plefa.2014.08.003 [本文引用:1]
[55] Gretes MC, Poole LB, Karplus PA. Peroxiredoxins in parasites[J]. Antioxid Redox Signal, 2012, 17(4): 608-633. DOI:10.1089/ars.2011.4404 [本文引用:1]
[56] Ishii T, Warabi E, Yanagawa T. Novel roles of peroxiredoxins in inflammation cancer and innate immunity[J]. J Clin Biochem Nutr, 2012, 50(2): 91-105. DOI:10.3164/jcbn.11-109 [本文引用:1]
[57] Williams DL, Bonilla M, Gladyshev VN, et al. Thioredoxin glutathione reductase-dependent redox networks in platyhelminth parasites[J]. Antioxid Redox Signal, 2013, 19(7): 735-745. DOI:10.1089/ars.2012.4670 [本文引用:1]