ermB基因编码核糖体基化酶, 后者使肺炎支原体的23S rRNA A205二甲基化, 导致大环内酯类抗生素失去对肺炎支原体的抑制作用。这类肺炎支原体表现为高水平耐药^[38]。郑定容等^[39]对耐罗红霉素的肺炎支原体进行基因检测, 发现ermB基因的阳性率93.3% (70/75例), 认为ermB基因介导的靶位改变是肺炎支原体对罗红霉素耐药的机制。

靶点修饰在其他细菌中已有报道, 但在肺炎支原体少见, 需要进一步扩大肺炎支原体erm基因检测的样本量, 并增加多地区检测。

肺炎支原体细胞膜成分改变, 出现将药物主动外排、阻止药物作用于靶部位的膜蛋白, 由外膜通道蛋白、融合蛋白和胞质膜外排蛋白组成。该机制通过降低细胞内有效药物浓度, 降低抗生素的抑菌作用。

苑鑫等^[40]对耐大环内酯的肺炎支原体测序, 检测出了外排泵msrA/B基因。该基因与屎肠球菌TX2465获得的耐大环内酯类基因具有高度相似性, 产生MS表型耐药^[41]。并提出外排泵msrA/B基因可能与耐药有关。

李少丽等^[42]对临床分离株测序发现4个非同义突变SNPs聚集于macB基因, 该基因编码大环内酯特殊外排泵蛋白-ATP结合盒转运家族。应用外排泵抑制剂, 利血平和羰基氰化物间氯苯腙, 可以降低肺炎支原体的MIC值, 在肺炎支原体的某些菌株甚至可使其MIC值恢复至敏感菌株水平。因而认为macB基因编码的流出泵蛋白与耐药相关。

郑定容等^[39]对耐罗红霉素的肺炎支原体进行了基因检测, 外排泵膜相关蛋白mefA、mefE的阳性率分别为 20.5%(15/75例)、45.3%(34/75例)。他认为mef基因介导外排机制在耐药株中也占一定比例。

主动外排产生耐药的非专一性特点, 致使具有这种耐药机制的细菌对不同结构类别或不同作用机制的抗菌药物都能产生耐药性。临床应对主动外排耐药机制的细菌所引起的感染尚未取得很大的进展, 仍需要对以上几种外排泵蛋白基因作进一步的研究。

细菌产生的钝化酶或水解酶, 可以破坏大环内酯类抗生素原有结构, 使其失去活性, 最终导致细菌耐药^[43]。这些病原菌内的钝化酶或水解酶基因可能来源于抗生素产生菌, 后者以此保护产生菌自身免遭杀害。

具体机制分别是:

大环内酯2'-磷酸转移酶可将ATP上的γ -磷酸转移到大环内酯上的2'-OH^[44]。

大环内酯糖基转移酶可将大环内酯的6-脱氧己糖2'-OH糖基化^[45]。

红霉素酯酶可将红霉素的内酯环水解^[46], 似乎专一性地作用于14元环的大环内酯类抗生素。

综上, 肺炎支原体对大环内酯类抗生素耐药, 主要由于抗生素作用靶点突变、抗生素作用靶点修饰、主动外排蛋白和酶性失活。抗生素作用靶点分为转肽酶环和核糖体蛋白两类。转肽酶环上的突变以A2063G最为常见, 其余突变位点因地区、年份等因素在耐药株中比例有所不同, 需要进一步监测以完善认知。核糖体L4蛋白的H70L替换(即A209T)是否与耐药相关存在争议, 需要进一步证实。L22蛋白突变造成耐药的具体机制尚不明确, 还需要进一步探究。靶点修饰在其他细菌中已有报道, 但在肺炎支原体少见, 需要进一步扩大肺炎支原体erm基因检测的样本量, 并增加多地区检测。耐药相关的主动外排基因有msrA/B、macB、mef, 除进一步探究耐药机理外, 也需要进一步检测有无新的主动外排基因。酶性失活即细菌内存在钝化酶或水解酶基因, 产生破坏药物结构的酶, 导致耐药。如何失活、拮抗这类酶是抗菌药物新的方向。

除了上述4大类耐药机制外, 文献报道中也可以看到由于药物吸收速度降低或是改变转运途径等耐药机制。从临床分离到的耐药菌往往具备多种耐药机制, 治疗愈趋困难。因此, 肺炎支原体耐药机制的研究需要更加深入, 以便支持临床合理用药选择, 延缓耐药菌株出现, 减少患者痛苦, 助力健康中国战略。