引起儿童呼吸道感染的优势肠道病毒及其血清型和流行特征分析
汪敏1,2, 杨爱平2, 陈燕2, 胡萍芳2, 严杰1
1. 浙江大学医学院病原生物学和微生物学系,杭州 310058
2. 浙江萧山医院,杭州 311200
通信作者:严杰,Email:Med_bp@zju.edu.cn; ORCID:0000-0003-2054-6986
摘要
目的 了解近年杭州地区引起儿童呼吸道感染的优势肠道病毒(EVs)及其血清型以及流行特征和易感人群。方法 收集2016-2018年本地区2 164例发热伴呼吸道感染症状患儿咽拭标本,采用EVs通用引物的实时荧光定量RT-PCR检测EVs核酸,阳性标本采用EVs VP1/VP2基因通用引物的套式PCR扩增后测序分型。分析患儿性别、年龄、感染的优势EVs及其血清型等流行病学特征。结果 2 164 例患儿咽拭子标本中有508 例(23.5%)EVs核酸阳性,其中290 例成功测序分型。检出的EVs中,柯萨奇病毒A 组(CoxA)和B 组(CoxB)分别占75.2%和11.7%、EV71占8.9%、埃可病毒(Echo)占4.1%,CoxA检出率高于CoxB、EV71和埃可病毒( P<0.05)。在检出的CoxA中,CoxA6(39.5%)和CoxA10(33.0%)检出率高于CoxA16、CoxA4和CoxA2( P<0.05)。1~3 岁男性儿童是EVs易感人群( P<0.05),其中男性儿童易感CoxA6、女性儿童易感CoxA10( P<0.05)。结论 EVs是本地区儿童呼吸道感染的重要病原体,柯萨奇病毒及其CoxA6和CoxA10分别是优势EVs和血清型,1~3 岁儿童是本地区EVs主要易感人群,男性比女性更易感。
关键词: 肠道病毒; 儿童; 呼吸道感染; 测序分型; 流行特征
中图分类号:R378.5 文献标志码:A 文章编号:1004-2694(2020)06-0469-06
Analysis of predominant enterovirus and serotypes causing respiratory infection in children and their epidemiological features
WANG Min1,2, YANG Ai-ping2, CHEN Yan2, HU Ping-fang2, YAN Jie1
1. Department of Pathogen Biology and Microbiology, Zhejiang University School of Medicine, Hangzhou 310058, China
2. Zhejiang Xiaoshan Hospital, Hangzhou 311200, China
Corresponding author: Yan Jie, Email:Med_bp@zju.edu.cn
Abstract

To investigate the predominant enterovirus (EVs) and their serotypes causing respiratory infection in children as well as the epidemic features and susceptible population of the pathogens. The throat swab samples from 2 164 children with fever and acute respiratory infection symptoms in the local area during 2016 to 2018 were collected. The nucleic acids of EVs in the samples were detected by real-time fluorescent quantitative RT-PCR using EVs-universal primers. The viral nucleic acid-positive samples were amplified by Nested-PCR using EV-VP1/VP2 gene-universal primers for sequencing and typing. The epidemiological features such as sex, age and infected predominant EVs and their serotypes of the children were analyzed. The results showed that 508 cases (23.5%) of the 2 164 throat swab samples were positive for nucleic acids of EVs, in which 290 cases were successfully sequenced for typing. In the detected EVs, coxsackievirus group A (CoxA) and group B (CoxB) isolates were accounting for 75.2% and 11.7% while EV71 and echovirus isolates were made up to 8.9% and 4.1%, respectively. The positive rate of CoxA was significantly higher than that of CoxB, EV71 and echovirus ( P<0.05). In the CoxA-positive samples, the detection rates of CoxA6 (39.5%) and CoxA10 (3.0%) were significantly higher than that of CoxA16, CoxA4 and CoxA2 ( P<0.05). The 1-3 aged male children were the susceptible population ( P<0.05), in which the male and female children were susceptible for CoxA6 and CoxA10, respectively ( P<0.05). All the data indicated that EVs are the important pathogens of respiratory infection in children in the local area, and coxsackievirus and its CoxA6 and CoxA10 are the predominant pathogen and its serotypes in the EVs as well as 1-3 aged children were the major susceptible population for the infection in the local area but the male children are more susceptible than the female children.

Key words: enterovirus; children; respiratory infection; sequencing and typing; epidemic features

肠道病毒(enterovirus, EVs)为小RNA病毒科肠道病毒属单正链RNA病毒, 主要有脊髓灰质炎病毒(Poliovirus)、柯萨奇病毒(Coxsackievirus)、埃可病毒(Echovirus)和新型肠道病毒EV68~EV71[1]。EVs通过肠道感染, 但往往引起肠外疾病, 如支气管炎和肺炎、手足口病、心肌炎、心包炎和脊髓灰质炎等, 但以儿童呼吸道感染最为常见[1, 2]。此外, EVs血清型众多, 不同血清型地域分布及其所致疾病有明显差异[3, 4, 5, 6]。众所周知, 包括我国在内的不少国家和地区流行EV71和一些柯萨奇病毒血清型感染所致的手足口病, 但近年来EVs引起的儿童呼吸道感染性疾病发病率不断升高, 引起国内外广泛关注[7, 8, 9, 10, 11]。所有EVs具有衣壳蛋白VP1, 但不同EVs及其血清型VP1序列可有明显差异, 故VP1基因不仅用于EVs分类参考, 也作为血清型分类依据[12]。本研究中, 我们采用VP1基因通用引物的实时荧光定量RT-PCR检测了2 164例呼吸道感染患儿标本中EVs, 阳性标本采用EVs VP1/VP3基因通用引物的套式RT-PCR扩增后测序分型, 以了解本地区儿童呼吸道感染性疾病的优势EVs及其主要血清型和流行特征, 为此类疾病临床诊治提供参考。

1 材料与方法
1.1 一般临床资料

采集2016年1月至2018年12月杭州地区多家门诊或住院2 164 例发热伴急性呼吸道感染症状患儿咽拭子标本, 其中男性患儿1 297例、女性867 例, 患儿最大年龄13 岁、最小34 d, 中间年龄3岁。

1.2 主要仪器与试剂

RNA病毒核酸提取试剂盒(湘长械备20150021)和EVs核酸检测试剂盒(国械注准20173400073)购自湖南圣湘生物科技有限公司。实时荧光定量PCR仪为美国ABI公司产的ABI-7500型。电泳仪和凝胶图像分析系统为美国Bio-Rad公司产品。

1.3 方 法

1.3.1 病毒RNA提取 按照病毒核酸提取试剂盒的说明书, 采集咽拭子置于标本保存液中, 充分震荡混合后取200 μ L移入1.5 mL灭菌试管中, 加入600 μ L提取液-1震荡混匀, 瞬时离心后加入100 μ L提取液-2震荡混匀, 室温静置30 min, 瞬时离心后将试管置于分离器上, 静置3 min后吸弃分离液, 加入600 μ L提取液-3和200 μ L提取溶液-4震荡混匀, 瞬时离心后将试管置于分离器上, 静置3 min后吸弃分离液, 加入30 μ L RNA洗脱液, 混匀后室温静置5 min, 将离心管置于分离器上静置3 min, 吸取洗脱液即为病毒RNA提取物, 置— 70 ℃备用。

1.3.2 实时荧光定量RT-PCR 按照EVs核酸检测试剂盒说明书, 每管加入实时荧光定量RT-PCR(qRT-PCR)反应液43 μ L、酶混合液2 μ L、病毒RNA模板5 μ L, 然后在实时荧光定量PCR仪上检测。反应条件:95 ℃ 1 min、50 ℃ 30 min逆转录; 95 ℃ 1 min, 95 ℃ 15 s、60 ℃ 30 s, 共45个循环进行扩增。

1.3.3 EVs分型 参照文献[13]合成EVs VP1/VP3区通用分型测序引物(表1)。qRT-PCR检测EVs核酸阳性标本进行套式PCR(Nested-PCR)扩增。采用通用引物224/222进行逆转录和第1 次PCR扩增, 反应参数:95 ℃ 1 min、50 ℃ 30 min逆转录; 95 ℃ 5 min, 95 ℃ 15 s、55 ℃ 45 s、72 ℃ 30 s, 共45 个循环进行扩增。以5 μ L第1 次PCR产物为模板, 采用通用引物AN89/AN88进行第2次PCR扩增, 反应参数:95 ℃ 1 min, 95 ℃ 15 s、55 ℃ 45 s、72 ℃ 30 s, 共 30 个循环进行扩增。用溴乙锭预染色1.5%琼脂糖凝胶电泳观察扩增产物, 委托泰和永昌(长沙)生物技术有限公司采用双脱氧末端终止法测序。测序结果在GenBank数据库中的序列进行Blast比对, 获得EVs种类及其分型结果。

表1 EVs套式PCR扩增引物 Tab.1 Primers for amplification of EVs by nested PCR

1.3.3 EVs基因种系发生分析 参照文献选择GenBank中代表性参考序列[13], 上述EVs VP1/VP3区测序并EVs种类及其分型结果的每条序列采用ClustalW-2.1软件默认参数进行多序列比对, 采用Mega 6.0软件和Neighbar-Joining法构建种系发生进化树并分析。

1.3.4 不同年龄和性别儿童易感性分析 qRT-PCR检测EVs核酸阳性以及套式PCR和测序后病毒分型的患儿进行不同性别和年龄对EVs及其主要血清型易感性分析, 其中不同患儿年龄分为< 1、1~、2~、3~、4~和≥ 5 岁共6 组。

1.3.5 统计学分析 采用SPSS 19.0软件中χ 2检验对不同EVs及其血清型检测阳性率、不同年龄与性别患儿对EVs及其血清型感染率进行比较与分析, P< 0.05为差异有统计学意义。

2 结 果
2.1 EVs检测阳性率与分型结果

2 164例发热伴急性呼吸道感染症状患儿咽拭子标本中, 23.5%(508/2 164)的标本EVs RNA检测结果阳性。508 例EVs RNA阳性标本中, 57.1%(290/508)成功扩增后分型(图1和表2), 其余218 例(42.9%)因病毒RNA浓度太低未能扩增分型。290例EVs分型的标本中, 柯萨奇病毒A组(CoxA)和B组(CoxB)分别有218 例(75.2%)和34例(11.7%)、EV71有26 例(8.9%)、埃可病毒(Echo)有12 例(4.1%), 柯萨奇病毒(86.9%, 252/290)是引起儿童呼吸道感染的优势EVs种类(χ 2=330.70, P< 0.05), 尤其是CoxA检出率高于CoxB、EV71和埃可病毒(χ 2=243.22、260.80、305.75, P< 0.05)。218 例CoxA阳性标本中, CoxA6(39.5%, 86/218)和CoxA10(33.0%, 72/218)检出率高于CoxA16(14.7%, 32/218)、CoxA4(8.3%, 18/218)和CoxA2(4.6%, 10/218)(χ 2=33.88、20.20, P< 0.05)。

图1 通用引物和套式PCR扩增的EVs基因片段
注:泳道M为DNA marker, 泳道1和5为空白对照, 泳道2~4为3例标本的VP1-VP3基因大扩增片段(~975 bp), 泳道6~8为3例标本的VP1基因小扩增片段(~350 bp)
Fig.1 Fragments of enteroviral genes amplified by Nested-PCR using universal primers

表2 290例呼吸道感染患儿的EVs分型结果 Tab.2 Typing of the enteroviruses from 290 children with respiratory infection
2.2 检出的EVs血清型进化树分析结果

与GenBank中相应代表性参考序列比较[13], CoxA2、CoxA4、CoxA6、CoxA10、CoxA16、CoxB1、CoxB5、Ech11和Echo30序列同源性较高, 为90.1%~99.8%; EV71序列有一定差异, 同源性为85.7%~99.7%; 提示所采用的VP1/VP3基因测序分型法能有效鉴定EVs阳性标本中的病毒型别(图2)。

图2 检出的EVs系统进化树
注:* 表示来自GenBank的参考序列
Fig.2 Phyletic evolution tree of detected enteroviruses

2.3 不同EVs所致疾病种类

柯萨奇病毒和埃可病毒通常引起各种肠外感染, EV71主要引起手足口病、疱疹性咽峡炎以及少数儿童脑炎、脑膜炎, 但也可引起呼吸道感染, 脊髓灰质炎病毒主要引起脊髓灰质炎[1, 14, 15, 16, 17]。290例经EVs分型的发热伴急性呼吸道症状患儿中, 205例诊断为鼻咽喉、扁桃体和口腔等上呼吸道感染, 27例为下呼吸道感染性疾病, 58例为伴有呼吸道症状的手足口病、脑炎和膜脑炎、高热惊厥, 详见表3。232例确诊的呼吸道感染疾病患儿中, 可检出柯萨奇病毒、埃可病毒和EV71, 但CoxA占77.2%(179/232)(χ 2=68.4, P< 0.05), 其中CoxA6(30.6%, 71/232)和CoxA10(25.9%, 60/232)为优势柯萨奇病毒血清型(χ 2=54.1、34.9, P< 0.05)。

表3 不同EVs感染所致疾病种类 Tab.3 Disease types caused by infection with different enteroviruses
2.4 不同性别儿童对EVs及其血清型易感性

508例qRT-PCR检出EVs感染的发热伴急性呼吸道感染症状患儿中, 63.0%(320/508)为男童, 37.0%(188/508)为女童, 男童较女童易感(χ 2=68.60, P< 0.05)。在感染主要的EVs(CoxA6、CoxA10、CoxA16和EV71)患儿中, 男童较女童易感CoxA6(χ 2=11.25, P< 0.05)、女性较男性儿童易感CoxA10(χ 2=4.00, P< 0.05), 但不同性别儿童对CoxA16和EV71感染率差异无统计学意义(χ 2=1.00、2.77, P均> 0.05)(表4)。

表4 不同性别患儿对不同EVs及其血清型易感性 Tab.4 Susceptibility of different sex children to enteroviruses and their serotypes
2.5 不同年龄儿童对EVs及其血清型易感性

508例qRT-PCR检出EVs感染的发热伴急性呼吸道感染症状患儿中, 1 岁儿童最易感(χ 2=13.15, P< 0.05), 其次是2 岁儿童(χ 2=9.20, P< 0.05)和3 岁儿童(χ 2=4.96, P< 0.05), < 1岁、4岁和≥ 5岁儿童感染率差异无统计学意义(P> 0.05)(表5)。在感染主要EVs(CoxA6、CoxA10、CoxA16和EV71)的患儿中, 1 岁和2 岁儿童对CoxA6和CoxA10易感(χ 2=5.79、7.15、9.25, P< 0.05), 但不同年龄儿童对CoxA16和EV71的感染率差异无统计学意义(χ 2=2.74、2.36, P均> 0.05)(表5)。

表5 不同年龄患儿对EVs及其血清型易感性 Tab.5 Susceptibility of different age children to enteroviruses and their serotypes
3 讨 论

近年来, EVs引起的呼吸道感染性疾病发病率逐年升高, 尤其是儿童夏季呼吸道感染, EVs是主要病原体之一[2, 9, 10]。此外, 不同国家或地区引起呼吸道感染的优势EVs种类及其血清型差异较大。例如, 2008年中国台北地区CoxA2引起的儿童急性呼吸道感染暴发流行[18]; 2012年泰国发生CoxA8引起的儿童急性呼吸道感染大规模暴发流行[4]; 2014年巴西暴发了CoxA9为主的儿童急性呼吸道感染[19]; 2010年芬兰和2014— 2015年美国暴发了EV68引起的严重儿童呼吸道感染[20, 21]。然而, 近年来仅北京、上海、深圳和本省湖州地区开展了儿童呼吸道感染性疾病中优势EVs及其血清型的流行病学研究[11, 22, 23, 24, 25], 但国内其他地区无相关研究报道。

引起呼吸道感染的病原微生物种类繁多, 一些细菌(包括支原体和衣原体)、病毒和真菌均可成为人呼吸道感染的病原体。引起儿童呼吸道感染的病毒除EVs外, 还有流感和副流感病毒、呼吸道合胞病毒、鼻病毒、冠状病毒和腺病毒等[1]。本次2 164例发热伴急性呼吸道感染症状患儿咽拭子标本中, 有23.5%(508/2 164)的标本EVs RNA检测结果阳性, 提示EVs可能是当前儿童呼吸道感染的重要病原体, 值得引起重视。

EVs种类及其血清型众多, 除脊髓灰质炎病毒有3 个血清型外, 柯萨奇病毒分A组和B组(CoxA和CoxB), CoxA有23 个血清型、CoxB有6 个血清型, 埃可病毒有31 个血清型, 其中柯萨奇病毒和埃可病毒所致疾病谱广泛, 可引起心肌、神经、呼吸、消化系统和全身感染, EV68~71中目前仅肯定EV68和EV71可引起呼吸道感染[1, 14, 15, 16]。尽管在136 例明确诊断为呼吸道感染的患儿咽拭子标本中检出了柯萨奇病毒、埃可病毒和EV71, 但CoxA占77.9%(106/136)(P< 0.05), 在检出的5 个CoxA血清型中, CoxA6(23.5%)和CoxA10(22.1%)为优势血清型(P< 0.05)。国内文献报道, 深圳地区引起儿童呼吸道感染的优势EVs主要是CoxA6、其次是CoxA16; 邻近的上海市主要是CoxA2、CoxA5和CoxB5; 上海市松江地区主要是CoxB3、其次是CoxA4; 本省湖州地区主要是CoxA6、其次是CoxA2[11, 22, 23, 24, 25]。上述资料表明, 引起儿童呼吸道感染的主要EVs为CoxA, 但不同地区优势CoxA血清型存在很大差异。

了解病原微生物流行特征及其易感人群, 对于相关疾病的有效防控具有重要意义。我们的实验结果显示, 508 例EVs检测阳性发热伴呼吸道症状患儿中, 男童较女童易感(P< 0.05), 主要感染的病原体CoxA6、CoxA10、CoxA16和EV71中, 男童易感CoxA6、女童易感CoxA10(P< 0.05), 1 岁儿童最易感、其次是2和3岁儿童(P< 0.05), < 1 岁儿童易感性较低可能与来自母体过继免疫力、≥ 4 岁儿童自身免疫系统开始发育成熟有关[26]。然而, 我们的检测与分析结果显示, 不同性别和年龄儿童对CoxA16和EV71感染率差异无统计学意义(P> 0.05)。国内文献报道, 深圳地区EVs呼吸道感染儿童易感年龄为2 岁以下; 上海市松江地区和本省湖州地区易感年龄分别为6 个月~6 岁和3岁以下; 北京地区和上海市资料中未分析易感年龄[11, 24, 25]。综上所述, 由于不同国家或同一国家不同地区引起呼吸道感染的优势EVs种类及其血清型差异较大, 了解本地区引起呼吸道感染的优势EVs种类及其血清型, 对防控和临床诊治此类疾病具有重要意义。

利益冲突:

引用本文格式:汪敏, 杨爱平, 陈燕, 等. 引起儿童呼吸道感染的优势肠道病毒及其血清型和流行特征分析[J].中国人兽共患病学报, 2020, 36(6):469-474, 480. DOI:10.3969/j.issn.1002-2694.2020.00.076

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