目的 评价中国大陆地区流行性乙型脑炎(JE)的后遗症发生率。方法 系统检索 CNKI、CQVIP、WanFang、CBM、PubMed、EMbase 和 Web of science 数据库,收集有关中国大陆地区 JE后遗症发生率的观察性研究。按照纳入与排除标准选择文献、提取数据,应用AHRQ推荐的横断面研究评价标准对纳入的研究进行方法学质量评价,采用广义倒方差模型对JE后遗症发生率进行合并,并进行敏感性分析和发表偏倚分析。结果 共纳入17篇文献,整体质量均在中等以上。加权合并的JE存活病例后遗症发生率为 35.48%(95% CI:29.08%~42.20%),其中,成人后遗症发生率40.48%(95% CI:34.21%~47.09%),儿童后遗症发生率35.90%(95% CI:30.56%~41.86%)。敏感性分析显示结果稳定可靠;Egger检验未发现有明显发表偏倚。结论 我国大陆地区JE的预后差、后遗症重,应当引起政府和社会的关注。
A systematic evaluation method was used to examine the incidence of sequelae of Japanese encephalitis (JE) in mainland China. Eligible references were collected from the databases China National Knowledge Infrastructure (CNKI), CQVIP, Wanfang, SinoMed, PubMed, EMbase, and Web of Science. A generalized inverse-variance model was used to merge the incidence of sequelae of JE, and sensitivity analysis and publication bias analysis were also performed. A total of 17 studies were included in the present analyses. The incidence of sequelae of JE in weighted combinations was 35.48% (95% CI: 29.08%-42.20%). The incidence of sequelae was 40.48% (95% CI: 34.21%-47.09%) in adults and 35.90% (95% CI: 30.56%-41.86%) in children. The results of the sensitivity analysis indicated that the weighted combination method was stable and reliable, and no obvious publication bias was found with Egger tests. This study demonstrated that in mainland China, the sequelae of JE are serious and worthy of more attention from the public and the government.
流行性乙型脑炎(Japanese Encephalitis, JE)是由黄病毒属中的乙脑病毒(Japanese encephalitis virus, JEV)引起经蚊虫传播的一种急性中枢神经系统传染病, 在亚洲地区广泛流行, 威胁人口数超过30亿。JE病死率和致残率较高, 给国家和家庭带来严重的疾病负担[1, 2, 3]。因JE高度散发, 预后的调查难度大、成本高, 不适宜开展较大样本量的现场调查, 目前尚无针对中国大陆地区人群 JE后遗症的系统性研究。鉴于此, 本文全面检索已发表的关于中国大陆地区人群 JE后遗症的文献, 对 JE存活病例的后遗症发生率进行系统评价, 估算JE 对中国大陆地区人群健康造成的影响。
本研究系统检索7个中英文数据库中收录的文献。中文数据库为:CNKI、CQVIP、CBM及 WanFang; 英文数据库为:PubMed、EMbase 和 Web of science。
中英文检索限定时间为2000年1月1日至2020年3月16日。中文数据库以关键词“ 流行性乙型脑炎” (包括“ 乙型脑炎” 、“ 日本脑炎” 、“ 乙脑” )和 “ 预后” (包括“ 后遗症” )在主题或题名或中英文对照目标中进行检索。英文数据库在标题、摘要、关键词中以“ China” 和 “ sequelae” (包括“ associated disease” 、“ coexistent disease” 、“ associated conditions” 、“ complications” 、“ Disability Evaluation” 、“ Prognosis” 、“ Prognostic Factors” 等各种单复数、短语组合等)和“ Japanese Encephalitis” (包括“ Japanese B Encephalitis” 、“ Japanese B Viral Encephalitis” 等相关各种关键词单复数、短语组合等)进行检索。
纳入标准:1) 研究类型为观察性研究; 2)研究对象来自中国大陆地区, 语种为中、英文; 3) 研究内容包含疾病负担和生存质量评价各指标的数值(后遗症发生率), 或能用文献中的数据资料计算出所需指标; 4)提供了样本量和病例数, 且研究对象纳入符合流行性乙型脑炎诊断标准(WS 214-2008)中确诊病例的定义, 并有≥ 3个月随访[4]。排除标准:1)同一研究发表的多篇文献, 选用最完整的1 篇, 其他予以排除; 2)在特殊人群(军队、监狱、少数民族等)中进行的研究; 3)研究对象为临床诊断病例, 未经实验室确诊或未开展≥ 3个月的随访调查。
应用 Excel 2016软件建立数据表, 从纳入研究的文献中摘录以下内容:纳入研究、研究类型、研究的时限、所在省份、研究对象、年龄范围、样本量、随访情况、诊断标准及存活病例后遗症发生率。
选用美国卫生保健质量和研究机构(Agency for Health care Research and Quality, AHRQ)推荐的观察性研究质量评价标准。横断面研究(cross-sectional study)的评价标准包括11个条目[5, 6], 针对每一条目做出低风险(low risk)、不清楚(unclear)、 高风险(high risk)的判断。
1.6.1 效应指标及其标准误的计算[7, 8, 9, 10] JE后遗症发生率等的调查研究以横断面研究为主, 且未设对照组, 属于无对照二分类数据资料。设X为后遗症发生数, n为研究病例总数, 效应指标P及其标准误 SE(P) 的计算方法如下:
1)如果研究对象总数n足够大, 且nP和n(1-P) 均> 5, P不接近0与1, 抽样分布接近正态分布。使用公式:
P=X/n (1)
SE(P)=
2)当不满足nP和n(1-P) 均> 5的条件或者发生数为0, 即后遗症发生率不满足正态分布时, 采用比值类型资料的计算方法, 公式如下:
P=ln(odds)=ln(X/(n-X)) (3)
SE(P)=SE(ln(odds))=
采用比值类型资料的计算方法时, RevMan软件计算所得的OR值需进行以下转换, 经转换计算后所得的率用Pf表示:
Pf=OR/(1+OR)
95%CI: LL=LLOR/(1+LLOR); UL=ULOR/(1+ULOR)
1.6.2 Meta分析 采用Cochrane协作网提供的 RevMan 5.3软件绘制森林图, 并进行敏感度分析。采用广义倒方差模型对各个研究报告的后遗症发生率进行合并。分析前先进行异质性检验, 采用 Homogeneity test(Q 检验)(检验水准为α =0.1), 并结合I2(取值范围为 0~100%之间)定量分析异质性的大小。1) 如果I2< 50%且P> 0.1为中低度异质性, 采用固定效应模型描述; 2) 如果I2≥ 50%, 为中高度异质性, 继续进行敏感性分析, 逐一剔除纳入的文献观察对结果的影响, 剔除对结果造成较大影响的文献后, 再次进行异质性检验:如果I2< 50%且P> 0.1, 采用固定效应模型描述; 如 50%≤ I2< 85%, 采用随机效应模型描述, 并继续进行亚组分析。如果I2≥ 85%, 直接进行亚组分析。
最后使用stata12.0 软件绘制漏斗图, 并基于漏斗图进行Egger检验, 评价各研究间发表偏倚。漏斗图基本对称, 且Egger检验P> 0.05, 则各研究间无发表偏倚。
文献筛选、纳入文献的信息摘录和质量评价由第一作者和通讯作者独立平行进行, 出现疑问或意见不一致时, 通过讨论分析或咨询第三方专家的意见解决。
本研究共纳入有关“ 后遗症发生率” 研究17篇[11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27](表 1), 17篇文献中, 除 2 篇分别为病例对照、队列研究外, 其余均为横断面调查, 无前瞻性研究。文献检索和筛选流程见图1。
17篇纳入文献的质量评价结果为中等以上。主要问题和不足为:1)未明确说明测量变量是否被其他特征掩盖; 2)未描述结果质量评估措施; 3)未说明混杂因素的评估和控制。
2.3.1 随机效应分析 采用比值类型资料的方法, 计算P值和SE值; 然后进行异质性检验。17篇关于JE病死率的调查研究, 异质性检验结果显示:I2=86%≥ 50%, 且Q检验P≤ 0.1, 不能直接合并效应值。进行敏感性分析查找异质原因, 结果发现Xiong WX等[13]、张少白等[19]的研究与其它研究结果有较大差异, 是产生中高度异质性的主要原因。剔除这两项研究后再次进行异质性检验, 结果显示:85%> I2=71%≥ 50%, P≤ 0.1, 采用随机效应模型合并效应值, OR值为0.55, 95%置信区间为0.41~0.73。具体情况见图3。
由于合并的效应值是通过比值类计算方法得到的, 进行转换计算后的病死率为Pf=35.48%, 95%CI(29.08%~42.20%)。
2.3.2 发表偏倚检验 绘制漏斗图分析本研究是否存在发表偏倚, 如图4所示:漏斗图基本呈对称分布, 存在发表偏倚的可能性较小。进一步基于漏斗图进行Egger检验, P=0.497> 0.05, 说明不存在发表偏倚。
有关JE患者后遗症的研究有中高度以上异质性, 高度怀疑是因为不同年龄的病例可能后遗症的发生率有较大差异。故选择有不同年龄组后遗症发生率数据的11篇文献(成人研究7篇, 儿童研究5篇, 其中尹遵栋等[17]的研究既有成人研究也有儿童研究)进一步做儿童组(< 15岁)和成人组(≥ 15岁)后遗症亚组分析。
2.4.1 成人JE患者的后遗症meta分析 共纳入7篇关于成人JE后遗症发生率的调查研究。
采用比值类型资料的方法计算P值和SE值, 然后进行异质性检验。检验结果显示:I2=73%≥ 50%, Q检验P≤ 0.1, 不能直接合并效应值。进行敏感性分析查找异质原因, 结果发现Xiong WX等[13]的研究是产生中高度异质的主要原因。剔除该研究后进行异质性检验, 结果显示:I2=0%< 50%, Q检验P> 0.1, 采用固定效应模型合并效应值, OR值为0.68, 95%置信区间为0.52-0.89, 具体情况见图5。由于该结果是通过比值类计算方法得到效应指标后进行合并计算的, 进行转换计算后的后遗症发生率为 Pf=40.48%, 95%CI(34.21%~47.09%)。
2.4.2 儿童JE患者的后遗症meta分析 共纳入5篇关于儿童JE后遗症发生率的调查研究。采用比值类型资料的方法, 计算P值和SE值, 然后进行异质性检验。检验结果显示:I2=0%< 50%, Q检验P> 0.1, 采用固定效应模型合并效应值, OR值为0.56, 95%置信区间为0.44~0.72。具体情况见图5。由于该结果是通过比值类计算方法得到效应指标后进行合并计算的, 进行转换计后的后遗症发生率为Pf=35.90%, 95%CI(30.56%~41.86%)。
2.4.3 发表偏倚检验 绘制漏斗图分析成人组、儿童组是否存在发表偏倚, 如图6、7所示:漏斗图均基本呈对称分布, 存在发表偏倚的可能性较小。进一步基于漏斗图进行Egger检验, 成人组P=0.214> 0.05, 儿童组P=0.259> 0.05, 说明研究均不存在发表偏倚。
本研究系统检索了国内外多个医学文献数据库收录的关于JE后遗症的研究文献, 对 2000 年以后发表的 17 篇文献进行了归纳和总结, 能在一定程度上综合反映我国大陆地区JE患者后遗症发生的情况, 具有一定的参考价值。
我们搜集有关中国大陆地区 JE后遗症发生率的观察性研究, 并筛选研究对象符合流行性乙型脑炎确诊病例的定义, 并有≥ 3个月随访的研究进行Meta分析。以期在现有研究基础上, 分析JE后遗症, 也为今后完善相关研究提供基础数据。本文分析结果显示, JE后遗症发生率总体为29.08%~42.20%, 儿童组后遗症发生率30.56%~41.86%, 成人组发生率为34.21%~47.09%; 本研究与Arai S[28]报道的1982-2004年日本JE病例中50%有神经精神后遗症的研究结果相类似。Ooi MH[29]等对86例JE存活病例进行长期随访(平均52.9月), 发现55.82%的患者存在神经系统后遗症, 略高于本文分析结果, 可能与随访的时间长短有关。因此, JE的远期后遗症还需要更长时间和更大样本量的追踪调查, 目前少见文献报道。
因纳入研究的文献为JE后遗症的观察性研究, 与实验研究相比容易产生异质性, 而剔除文献则有可能因信息损失引起偏倚[4, 30]。本研究严格按照研究流程以及文献纳入和排除标准筛选文献, 并由双人分别进行2次检索和筛选, 对有异议的文献通过咨询第三方专家和讨论分析确定是否剔除, 确保纳入研究完整准确。后遗症发生率合并分析时, 文献有中高度异质性, 因此, 分别对成人病例和儿童病例后遗症进行亚组分析, 降低了文献的异质性, 使研究结果更加客观准确。综上所述, 本研究方法得当、数据详实, 合并估计结果能够为疫情防控和卫生相关部门科学决策提供数据支持。
本研究的局限性:1) 对于JE患者后遗症的研究均为回顾性调查, 缺乏前瞻性研究, 回忆偏倚不可避免。2)因目前JE后遗症方面的相关研究有限, 且能够提取的数据不够充分, 只能采用粗后遗症发生率作为指标, 无法进一步分析影响因素。3)多数研究采用方便样本, 研究对象来源为某几所医院的确诊患者, 可能会存在选择偏倚。4)JE高度散发, 本文研究对象为JE实验室确诊病例, 且后遗症调查需要对病例进行较长时间的随访调查, 所以相关研究与发病率水平较高的疾病研究相比, 普遍存在样本量较小的局限性。我们对纳入的研究逐个进行严格评价和分析, 并在率值不满足正态分布时, 采用比值类型资料计算方法, 对有限的研究进行加权合并, 对结果所得的OR值进行转换来评价JE后遗症, 为今后相关研究提供基础数据, 为进一步研究指明方向。
整体而言, 目前我国关于JE后遗症和疾病负担的研究多局限于横断面调查, 且普遍缺乏远期随访, 同时研究的数量也屈指可数。本研究能在一定程度上反映我国大陆地区JE 患者后遗症发生情况, 具有一定的参考价值, 今后还应继续开展全面、前瞻性和高质量的 JE 后遗症研究来评价该病的疾病负担。
利益冲突:无
引用本文格式:王旭霞, 何爱伟, 王彩霞, 等. 中国大陆地区流行性乙型脑炎后遗症的系统评价[J]. 中国人兽共患病学报, 2021, 37(7):639-645. DOI:10.3969/j.issn.1002-2694.2021.00.103
编辑:张智芳
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